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O cancro do pulmão continua a ser a principal causa de morte por cancro a nível mundial e apresenta uma taxa de sobrevivência aos cinco anos de cerca de 18%. Misteriosamente, os tratamentos comuns têm melhor taxa de sucesso em fumadores do que em não fumadores.
Os tratamentos direcionados para o cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) não funcionam em alguns doentes — em particular naqueles que nunca fumaram.
Até agora, não se sabia a causa desta discrepância.
Num novo estudo, publicado esta quinta-feira na Nature Communications, os investigadores mostraram que as células de cancro do pulmão com duas mutações genéticas específicas têm maior probabilidade de duplicar o seu genoma, o que as ajuda a resistir ao tratamento.
Segundo o Sci Tech Daily, a mutação genética mais comum encontrada no CPNPC é no gene do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que permite que as células cancerígenas crescer mais rapidamente.
As taxas de sobrevivência variam consoante o avanço do cancro, sendo que apenas cerca de um terço dos doentes com CPNPC de estádio IV e uma mutação EGFR sobrevivem até três anos.
Os investigadores analisaram os ensaios do mais recente inibidor EGRF, o Osimertinib, desenvolvido pela AstraZeneca através dos exames de base e dos primeiros exames de seguimento efetuados alguns meses após o início do tratamento em doentes com apenas mutações EGFR ou com mutações EGFR e no gene p53.
Além disto, a equipa comparou todos os tumores nos exames e verificou que, nos doentes apenas com mutações em EGFR, os tumores ficaram mais pequenos em resposta ao tratamento, mas nos doentes com ambas as mutações enquanto alguns tumores diminuíam, outros cresciam, evidenciando uma rápida resistência aos medicamentos.
“O nosso estudo mostra por que razão a existência de uma mutação do p53 está associada a uma pior sobrevivência em doentes não fumadores, com cancro do pulmão não relacionado com o tabagismo, que é a combinação das mutações do EGFR e do p53 que permite a duplicação do genoma”, explica Charles Swanton, investigador do UCL Cancer Institute e do Francis Crick Institute e autor principal do estudo.
“Isto aumenta o risco de desenvolvimento de células resistentes aos medicamentos através da instabilidade cromossómica”, detalha o investigador.
Ao investigar a razão pela qual alguns tumores destes doentes podem ser mais propensos à resistência aos medicamentos, a equipa estudou um modelo de ratinho com a mutação EGFR e p53.
Descobriram que, nos tumores resistentes destes ratos, um número muito maior de células cancerígenas tinha duplicado o seu genoma, dando-lhes cópias extra de todos os seus cromossomas.
Em seguida, trataram células de cancro do pulmão, algumas apenas com a mutação EGFR e outras com ambas as mutações, com um inibidor do EGFR e verificaram que, cinco semanas após a exposição ao fármaco, uma percentagem significativamente mais elevada de células com a dupla mutação e com genomas duplos se tinha multiplicado em novas células resistentes ao fármaco.
Os doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células já são testados para detetar mutações EGFR e p53, mas não existe atualmente um teste padrão para detetar a presença de duplicação de todo o genoma.
“Quando conseguirmos identificar os doentes com mutações EGFR e p53 cujos tumores apresentam uma duplicação do genoma completo, poderemos então tratar estes doentes de uma forma mais seletiva”, conclui coautor do estudo, Crispin Hiley.
“Isto pode significar um acompanhamento mais intensivo, radioterapia ou ablação precoces para combater os tumores resistentes, ou a utilização precoce de combinações de inibidores do EGFR, como o osimertinib, com outros medicamentos, incluindo a quimioterapia”.
