Há milhões de anos, os retrovírus invadiram o genoma humano. Hoje, alguns destes remanescentes virais continuam a ameaçar o embrião em desenvolvimento, enquanto outros lutam para o defender.
Há uma batalha antiga e eterna a acontecer no DNA de cada embrião.
Quando um espermatozoide encontra um óvulo, dá-se a fecundação e gera-se um embrião. Durante os primeiros dias, o pequeno embrião em estágio inicial (uma pequena bolha formada por oito células) é controlado pelos genes do óvulo.
É ao terceiro dia de gestação que o embrião assume o controle do seu desenvolvimento e ativa os seus próprios genes. Ou, por outras palavras, e tal como o biólogo computacional Manu Singh descreve “o exército dos mortos invade ao quarto dia”.
Este exército é composto por sequências genéticas antigas, outrora pertencentes a retrovírus infeciosos, que foram incorporados no DNA humano ao longo de milhões de anos, tendo passado de geração em geração.
Atualmente, são praticamente inofensivos, mas algumas destas sequências genéticas têm ainda o poder de causar danos, se forem ativadas. Estes danos implicam a cópia destas sequências, que se inserem em diferentes partes do genoma, comprometendo o DNA e aumentando o risco de este sofrer mutações.
No entanto, o pequeno embrião não é totalmente indefeso. Segundo um estudo publicado recentemente na PLOS Biology, uma equipa de investigação, liderada por Singh, descobrir um curioso “mecanismo de controlo de qualidade” através do qual as células estaminais embrionárias “lutam” entre si, garantindo a sobrevivência das células menos afetadas.
As células que sobrevivem são protegidas pelos remanescentes de um outro antigo retrovírus, uma sequência genética designada HERVH. As células em que o HERVH está ativado conseguem impedir o ataque de sequências causadoras de danos.
Sem o HERVH, uma espécie de guarda-costas de células embrionárias, as células ficam mais vulneráveis a danos no DNA. Nestes casos, e uma vez sobrecarregadas pelos retrovírus maliciosos, acabam por se sacrificar e poupar o feto em desenvolvimento.
“Penso nisto como dois dragões, de um lado temos um que luta pela morte, e do outro temos um que luta pelos vivos”, explica Singh, professor assistente em Ciências Multidisciplinares no Instituto Max Planck em Gottingen, Alemanha. “É um exemplo clássico de combate fogo a fogo.”
Cerca de 40% do material genético moderno provêm de antigos retrovírus, e todos eles foram capazes de se inserir em partes do genoma onde não pertenciam.
A maioria destas sequências móveis, conhecidas como elementos transponíveis, acabaram por perder a sua habilidade de “saltar” entre diferentes partes do genoma.
Hoje, existe apenas uma família de elementos transponíveis permanentemente ativa em humanos – os elementos nucleares longos intercalados, também conhecidos como LINE-1.
O LINE-1 é ativado assim que o genoma do embrião ganha controle sobre o seu próprio desenvolvimento. Estes elementos são capazes de se replicar e de se inserir em diferentes partes do genoma ao acaso. Na maioria das vezes, este acaba por se inserir em zonas não codificadas, não causando nenhum impacto no embrião.
Mas nem sempre é assim. Segundo Singh, “às vezes o LINE-1 insere-se numa parte importante do DNA e compromete a capacidade de a célula produzir proteínas essenciais”.
Este dano no DNA desencadeia, por sua vez, uma resposta imune inata por parte da célula, que tenta proteger-se. Mas este processo de defesa é difícil e exaustivo para uma pequena célula em formação.
Quando os danos são demasiado nefastos, a célula rende-se e “suicida-se” através de um processo de morte celular programada, conhecido como apoptose.
Este fenómeno acontece num momento crucial do desenvolvimento do embrião.
Na curta janela de tempo entre a fertilização e a implantação, as células estaminais embrionárias são pluripotentes, o que significa que tem a capacidade de se diferenciar em qualquer tipo de célula. À medida que se dividem, originam células filhas, também elas pluripotentes.
No entanto, se uma célula acumular demasiados danos no seu DNA, esta perde a capacidade de se replicar. “Estas células têm de morrer para que o desenvolvimento avance”, explica Carol B. Ware, bióloga de células estaminais e professora da Universidade de Washington.
Este novo estudo é o resultado de análises computacionais robustas, que envolveu investigadores da Alemanha, Espanha e Reino Unido, com o objetivo de compreender o papel dos retrovírus no desenvolvimento embrionário, nomeadamente de que formam é que o ajudam e/ou prejudicam.
Nesta investigação, a equipa de Singh reuniu dados de células estaminais embrionárias desde a fertilização até à implementação.
As células foram agrupadas com base na sua semelhança em termos de expressão genética e de acordo com marcadores que determinam o seu destino dentro do embrião.
Por exemplo, entre células que farão parte do ectoderma, precursor de células da pele e do cérebro, ou do endoderma, que evoluirão para células dos tecidos respiratório e digestivo.
Curiosamente, surgiu um cluster de células que não se enquadrava em nenhum dos grupos.
Todos elas, no entanto, possuíam marcadores relacionados com danos no DNA e apoptose, um processo celular que elimina células em stress. Signh suspeitou que, este dano, poderia estar relacionado com o LINE-1. Estas células foram então classificadas como “REjects”.
Ao quinto dia do embrião, após a fertilização, a equipa liderada por Singh descobriu que as células REjects sobrevivem lado a lado com as células saudáveis e se sacrificam, para as proteger. No entanto, as células sobreviventes expressam HERVH, algo que as REjects não são capazes de fazer.
Apesar de o HERV ser outro retrovírus antigo, descobriu-se que este é capaz de suprimir o LINE-1 e de proteger as células pluripotentes de danos, garantindo a sua sobrevivência.
“É uma espécie de relacionamento romântico”, diz Singh. “Estes retrovírus invadiram para matar o nosso organismo e estão agora a trabalhar para proteger o nosso sistema contra outros retrovírus.”
O embrião com cinco dias é cercado por uma camada externa de células, que dará origem à placenta. O LINE-1 está ativo nestas células, mas, ao contrário das REjects, estas não morrem.
A equipa de investigação suspeita que, como a placenta permanece apenas por nove meses, estas células não sofrem danos suficientes para causar danos ao nível do DNA.
Esta descoberta é “notável”, afirma Ware. No entanto, tirar estas conclusões sobre o desenvolvimento embrionário no útero pode ser arriscado.
Apesar de a expressão de LINE-1 e HERV ser mutuamente exclusiva – REjects expressam LINE-1 e não HERV e vice-versa – os investigadores não encontraram evidências diretas de que o HERVH controla o LINE-1, explica Cedric Feschotte, especialista em Biologia Molecular e professor de Genética da Cornell University.
Ware acrescenta ainda que não se sabe se as REjects são meramente “lixo” ou se têm um papel funcional, embora breve, no embrião em desenvolvimento.
A investigação com células estaminais embrionárias é dificultada pela vertente ética que acarreta. Vários países não o permitem e, naqueles em que é possível fazê-lo, utilizam-se “sobras” de embriões congelados, com cinco dias de idade, doados pelos pais após fertilizações in vitro bem sucedidas.
Como estes embriões são analisados fora do corpo da progenitora, os investigadores “não podem descartar a possibilidade de as evidências resultarem de uma cultura in vitro”, acrescenta Feschotte.
Singh afirma ainda que a capacidade de selecionar células pluripotentes de células REject num embrião inicial será indispensável para os investigadores avançarem os seus estudos sobre medicina regenerativa, uma área em que é necessário cultivar diferentes tipos de tecidos corporais e recriar modelos laboratoriais de doenças.
A identificação de potenciais causas nos danos das células embrionários permite-nos também expandir o nosso conhecimento sobre o início da gravidez.
Quiçá algum dia, afirma Feschotte, seja possível monitorizar os níveis de expressão de LINE-1 em embriões em crescimento numa clínica de fertilidade. E talvez isso nos ajuda a explicar perdas gestacionais precoces durante a implantação.
No entanto, é importante salientar que esta descoberta mostra que o genoma humano não é um simples manual de instruções, mas sim um ecossistema.
“Existem interações entre presas e predadores”, explica Feschotte. “Todas estas interações biológicas aparentemente complicadas ocorrem ao nível do genoma.”
