Uma vacina centenária está a ser usada para tratar tudo — de cancro a doenças autoimunes

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Em março de 2020, enquanto o mundo se preparava para entrar em confinamento, dois novos ensaios foram publicados no banco de dados Clinicaltrials.gov.

Os investigadores estavam a proporo que a BCG, uma antiga vacina contra a tuberculose (TB), deveria ser testada quanto ao seu efeito protetor contra a covid.

Como as vacinas tendem a ativar respostas imunes muito específicas contra a doença-alvo, por que é que estes cientistas acreditaram que a BCG poderia ter um efeito contra este patógeno tão diferente?

Na verdade, quase desde o seu primeiro uso contra a tuberculose há pouco mais de 100 anos, a BCG é conhecido por ter “efeitos protetores não específicos”. Por outras palavras, pode prevenir outras doenças além da tuberculose.

A BCG foi desenvolvida em França por dois médicos, Albert Calmette e Camille Guérin – daí o seu nome: Bacillus Calmette-Guérin. Entre 1908 e 1921, Calmette e Guérin cultivaram repetidamente (em fatias de batata) o organismo responsável pela tuberculose no gado até que não causasse mais a doença nos animais. Também protegeu estes mesmos animais quando mais tarde foram desafiados com a versão humana: Mycobacterium tuberculosis.

Em poucos anos, a BCG estava a ser injetada em crianças, proporcionando altos níveis de proteção contra a tuberculose com poucos efeitos secundários. Em 1931, Calmette sugeriu que a BCG também prevenia a morte por outras doenças infecciosas além da TB, uma observação parcialmente apoiada por dados de estudos na Suécia.

Uma reanálise recente dos dados suecos concluiu que, embora houvesse um elemento de “viés do vacinado saudável” em alguns dos dados (ou seja, pessoas com melhor saúde têm maior probabilidade de ser vacinadas), os resultados apoiaram uma proteção não específica efeito do BCG. Observações e ensaios posteriores também relataram efeitos protetores inespecíficos do BCG contra infecções pulmonares não relacionadas com a TB.

A chave para a capacidade da BCG de induzir um estado geral de prontidão no sistema imunológico, um fenómeno conhecido como “imunidade treinada”, está ligada à sua identidade como um microrganismo vivo com uma complexa parede celular externa.

Certos componentes dessa parede celular são detetados pelos elementos mais antigos (em termos evolutivos) do sistema imunológico, também chamados de resposta inata. Essa interação programa as células imunes inatas para responder de forma mais eficaz a qualquer microrganismo que encontrarem.

Vacina contra o cancro

Os efeitos benéficos do BCG não se restringem às doenças infeciosas. A administração de bactérias vivas ou mortas como tratamento para o cancro foi pioneira no século XIX.

Os efeitos contra o cancro de microbactérias em particular foram observados no início do século XX, levando ao estabelecimento do BCG administrado diretamente na bexiga como um tratamento não invasivo muscular contra o cancro de bexiga – onde as células cancerígenas estão apenas no revestimento interno da bexiga. Ainda é o tratamento padrão para esse tipo de cancro.

Ensaios de imunoterapia com BCG para outros tipos de cancro apresentaram resultados mistos. Alguns estudos relataram a falta de qualquer efeito contra malignidades gerais.

Outros sugeriram um efeito contra a leucemia infantil ou mesmo um efeito dramático a longo prazo contra o cancro do pulmão. A injeção direta em lesões de melanoma revelou resultados positivos, enquanto a administração da BCG pela injeção padrão na parte superior do braço é menos convincente no tratamento de melanoma.

Para destruir efetivamente as células cancerígenas, o sistema imunológico utiliza muitas das mesmas armas que também são eficazes contra vírus e bactérias que gostam de viver dentro de nossas células. Além disso, o efeito de imunidade treinada concedido pela BCG ativa direta ou indiretamente essas mesmas armas. Por outras palavras, a BCG é “imunoestimulante”.

Pode ser uma surpresa, portanto, descobrir que alguns dos efeitos protetores não específicos da BCG funcionam contra doenças em que o sistema imunológico é hiperativo ou falha contra os alvos errados. Por exemplo, as doenças autoimunes esclerose múltipla e diabetes tipo 1. Nesses casos, a BCG está a ter um efeito oposto e benéfico de amortecimento imunológico.

Estudos demonstraram que a BCG pode reduzir e prevenir danos mediados pelo sistema imunológico ao sistema nervoso na esclerose múltipla. Também pode neutralizar células imunes desonestas que atacam a produção de insulina no pâncreas de pacientes diabéticos.

Tanto na esclerose múltipla quanto na diabetes tipo 1, acredita-se que a capacidade da BCG de reprogramar o metabolismo nas células, bem como a sua capacidade de aumentar o número de células T especiais de amortecimento imunológico, desempenhe papéis importantes.

…e contra a covid

E a vacinação BCG contra a covid? Mais uma vez, os dados são mistos. Uma meta-análise recente – onde os dados de vários estudos são combinados e analisados ​​– falhou em encontrar um efeito protetor geral.

No entanto, ensaios individuais relataram algum sucesso. Por exemplo, um risco reduzido de covid seis meses após a vacinação. Ou, mais dramaticamente, uma eficácia de 92% em adultos com diabetes tipo 1 de longa data que receberam a BCG para a prevenção da covid.

A tendência do BCG de fornecer proteção variável já é conhecida há algum tempo. Isso é verdade devido ao seu “trabalho diário” como vacina contra a tuberculose, bem como pelos seus efeitos protetores inespecíficos. Várias razões têm sido propostas para esta variabilidade.

A exposição prévia a outros microorganismos, como bactérias da mesma família da BCG ou vermes parasitas, pode levar o sistema imunológico a responder de forma errada ao BCG. Diferenças no background genético dos recetores também podem levar a respostas imunes menos eficazes.

Uma melhor compreensão do ambiente em que a BCG trabalha de forma mais consistente para fornecer os seus efeitos específicos e inespecíficos certamente permitirá o uso eficaz desta que é a mais versátil das vacinas no futuro.