ZAP // Dall-E-2
A maturação celular envolve alterações transcricionais, metabólicas e fisiológicas que determinam o funcionamento das células — e um relógio epigenético pode ser responsável pela maturação mais lenta dos neurónios humanos.
Nos neurónios humanos, a maturação celular é mais demorada do que na maioria dos outros tipos de células, durando, no caso de algumas células neuronais, quase duas décadas a terminar.
Num novo estudo, publicado em janeiro na revista Nature, os cientistas demonstraram que um mecanismo epignético controla a maturação dos neurónios humanos, atuando como uma barreira transcricional.
A epigenética é a ciência que explica as mudanças que afetam a expressão genética sem alterar o código genético, e procura explicar estes processos subtis que alteram a forma como o DNA é lido.
Por outras palavras, podemos dizer que enquanto a genética se ocupa da informação que está nos genes, a epigenética explica a forma como essa informação é interpretada.
Segundo a The Scientist, a aprendizagem destes processos no desenvolvimento do cérebro poderá melhorar os modelos e abrir oportunidades para o estudo de doenças cerebrais.
“Este ritmo que se caracteriza nas diferentes espécies vivas mantém-se nos modelos in vitro, o que sugere que talvez haja uma componente intrínseca, ou seja, um mecanismo semelhante a um relógio que indica às células a que velocidade devem passar por um determinado processo”, diz o primeiro autor do estudo, Gabriele Ciceri.
Para estudar os controlos de maturação neural, os investigadores desenvolveram um método de cultura de células estaminais pluripotentes humanas em neurónios sincronizados no tempo.
Com estas culturas de neurónios sincronizadas, a equipa observou a sua maturidade ao longo de 100 dias, monitorizando o desenvolvimento de sinapses, o comprimento das células e as propriedades elétricas.
Utilizando a sequenciação de ARN e o ensaio de sequenciação da cromatina acessível por transposição, mostraram que os genes com papéis na conetividade dos neurónios, bem como nos processos metabólicos e imunológicos, são ativados de forma progressiva.
Os investigadores notaram que um conjunto de genes envolvidos na organização da cromatina e nas vias epigenéticas das células precursoras era desregulado ao longo do período de maturação e investigaram o seu envolvimento no controlo deste processo.
Os investigadores utilizaram então inibidores farmacológicos para bloquear as enzimas modificadoras de histonas durante uma parte da cultura em células precursoras. A inibição destas três proteínas resultou numa maturação acelerada dos neurónios.
A equipa centrou-se no papel da proteína EZH2 devido ao seu efeito robusto no controlo da maturação dos neurónios. Quando os investigadores a inibiram no desenvolvimento de células precursoras, os neurónios apresentaram mais potenciais de ação, marcadores de sinapse e expressão de ARN de maturação em comparação com as células não tratadas.
Uma vez que a EZH2 modifica as histonas ligadas ao ADN com a adição de grupos de metilo, os investigadores analisaram as diferentes modificações das histonas nas células precursoras e neuronais ao longo da maturação e as suas relações com a transcrição da maturação.
Nas células precursoras, alguns dos genes envolvidos nas sinapses apresentavam padrões de histonas inibitórias e ativas, indicando genes que se encontravam em estado de equilíbrio. Outros genes coincidiram com assinaturas epigenéticas inibitórias em pontos de tempo anteriores, mas mais tarde na maturação.
Para além de modularem diretamente a expressão dos genes da maturação, a equipa demonstrou que os genes de outros reguladores da cromatina existem em estados de equilíbrio nos neurónios precursores, mantidos por uma modificação inibitória da histona dependente de EZH2.
A maturação normal dos neurónios ou a inibição da EZH2 resultou na ativação destes reguladores, que contribuíram para o desenvolvimento celular.
Por fim, os investigadores esperam que as descobertas e os métodos do presente estudo possam ajudar outros cientistas a investigar a atividade e o desenvolvimento neuronal em estados de maturação mais consistentes.
