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O glioblastoma pode ser causado por padrões de dobragem do ADN em 3D, e não apenas por mutações, oferecendo novos caminhos para o tratamento.
Segundo o SciTechDaily, um novo estudo pré-clínico realizado por investigadores da Weill Cornell Medicine sugere que a forma como o ADN se dobra dentro dos núcleos das células cerebrais pode desempenhar um papel crucial na compreensão do glioblastoma, uma forma particularmente agressiva e letal de cancro cerebral.
Publicados na revista Molecular Cell, os resultados propõem um novo quadro para o estudo do cancro, que vai além das mutações genéticas para se concentrar na organização espacial e nas interações regulatórias dos genes em três dimensões.
“O glioblastoma é um dos tumores mais agressivos e incuráveis. Embora saibamos muito sobre as mutações e os genes que o caracterizam, ainda não temos maneiras eficazes de detê-lo”, disse Effie Apostolou, professora associada de biologia molecular em medicina na Weill Cornell, que co-liderou o estudo.
“Agora, estamos a trazer uma nova perspetiva para o problema. Podemos ter uma chance de descobrir a lógica reguladora desse cancro e identificar potenciais centros de controlo que podemos visar para eliminá-lo”.
A nova perspetiva envolve uma dicotomia básica: o genoma humano, se totalmente estendido, mede cerca de 1,80 m de comprimento. No entanto, deve ser compactado para caber dentro do núcleo da célula, uma espaço aproximadamente 80 vezes menor que um grão de areia. Para conseguir isso, o ADN dobra-se e enrola-se repetidamente, permitindo que regiões distantes ao longo da sequência linear entrem em contacto físico próximo.
“Ao examinar a organização do ADN no espaço 3D, descobrimos centros onde várias regiões genéticas que parecem estar desconectadas são, na verdade, capazes de se comunicar e trabalhar juntas”, diz Apostolou.
Numa pessoa saudável, os centros coordenam processos fisiológicos normais, como o desenvolvimento embrionário, mas quando os pesquisadores analisaram células de glioblastoma de diferentes pacientes, descobriram que os genes causadores do cancro se agrupavam e se coordenavam com outros genes que não eram conhecidos por estarem envolvidos no glioblastoma.
“Este estudo mostra que a organização 3D do ADN dentro das células tumorais desempenha um papel poderoso na condução do comportamento do cancro cerebral — às vezes até mais do que as próprias mutações”, disse Howard Fine, professor de medicina em neurologia da Wiell Cornell Medicine e diretor do Centro de Tumores Cerebrais do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, que co-liderou o estudo.
Os coautores do estudo incluem Sarah Breves, que trabalha no laboratório do Apostolou e é residente cirúrgica no NewYork-Presbuterian /Weill Cornell Medical Center, e Dafne Campigli Di Giammartino, do Instituto Italiano di Tecnologia, em Génova, Itália.
Em pessoas saudáveis, as regiões do ADN envolvidas nos centros do glioblastoma são geralmente inativas, o que significa que a célula não usa os genes nas suas proximidades para produzir proteínas que afetam o funcionamento da célula.
Os investigadores questionaram-se sobre o que aconteceria às células do glioblastoma se silenciassem um centro suspeito de estar relacionado com o cancro. Com o consentimento dos pacientes em tratamento no NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, obtiveram células de amostras de tumores para o estudo.
Quando utilizaram uma ferramenta de edição genética chamada interferência CRISPR para desativar o centro nas células de glioblastoma que cresciam em placas de Petri, isso desencadeou um efeito dominó.
A atividade de muitos genes ligados ao centro diminuiu, vários genes cancerígenos foram interrompidos e as células cancerígenas reduzir a sua capacidade de formar esferas semelhantes a tumores.
“Conseguimos alterar o programa oncogénico das células de glioblastoma e a sua capacidade de se organizar e formar algo semelhante a cancro na placa”, afirmou Apostolou.
As descobertas no glioblastoma levaram os investigadores a examinar análises publicados anteriormente de 16 tipos diferentes de cancro. Descobriram que esses centro 3D hiperconectados parecem ser uma característica da maioria dos cancros, incluindo melanoma, pulmão, próstata, útero e outros. Embora cada tipo de cancro tenha um conjunto único de centros ligados, também encontraram centros comuns a vários tipos de cancro.
A equipa observou que a maioria dos centros 3D não é causada por mutações genéticas óbvias, como ADN quebrado, amplificado ou o rearranjado. Em vez disso, geralmente forma-se devido a alterações epigenéticas — alterações na forma como o ADN é empacotado e como os genes são controlados na célula.
Por exemplo, a maquinaria proteica que se liga a sequências específicas de ADN e influencia se um gene é ativado ou desativado afeta a formação dos centros 3D.
“Ao identificar centros de controlo importantes nesta estrutura 3D, descobrimos novos alvos potenciais para tratamentos futuros“, disse Fine, que também é diretor associado de investigação translacional no Sandra and Edward Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine.
“De seguida, vamos explorar como esses centros se formam e se podemos interrompê-los com segurança para retardar ou interromper o crescimento do tumor. A nossa investigação sugere que visar a organização epigenética e espacial do genoma pode complementar as terapias moleculares tradicionais”.
